Geboren wurde John Forsythe am 29. Januar 1918 in Penns Grove, New Jersey. Sein bürgerlicher Name lautete John Lincoln Freund. Er feierte sein Filmdebüt neben Gary Grant in „Bestimmung Tokio“ (1943). Auf der Kinoleinwand war er zeit seines Lebens nicht so oft zu sehen wie auf dem Fernsehbildschirm: Zum Beispiel stand er für „Kaltblütig“ (1967),

Alfred Hitchcocks „Topas“ (1969) oder „Die Geister, die ich rief“ (1988) vor der Kamera – die Arbeit im Fernsehstudio dominierte seit den Fünfzigern. 1965 erhielt er seine eigene Serie: die „John Forsythe Show“.
Zwischen den Jahren 1976 und 1981 wirkte John Forsythe in einer weiteren Serie mit, allerdings aus dem Off: In „Drei Engel für Charlie“ spielte er Charlie Townsend, den Chef der drei weiblichen Detektive, der seine Anweisungen per Telefon erteilt – ohne dass diese ihn jemals zu Gesicht bekommen. Diese Rolle wiederholte Forsythe in den zwei auf der Fernsehserie basierenden Kinofilmen „3 Engel für Charlie“ (2000) und „3 Engel für Charlie – Volle Power“ (2003).
John Forsythes bekannteste Rolle war die des Ölmagnaten Blake Carrington in der Fernsehserie „Der Denver-Clan“, von der zwischen 1981 und 1989 insgesamt 219 Folgen gedreht wurden, in denen er durchweg zu sehen war. Außerdem spielte er dieselbe Rolle 1991 in dem zweiteiligen Fernsehfilm „Die Entscheidung“, durch den die Handlung der Serie abgeschlossen und noch offene Fragen beantwortet werden sollten.
John Forsythe starb am 1. April 2010 an einer Lungenentzündung in Folge einer Krebserkrankung.